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      姜黃素的研究進展以及在眼科中的應用
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      姜黃素的研究進展以及在眼科中的應用

       

      作者:畢庶德    作者單位:黑龍江省饒河縣人民醫院眼科 155700

      【中圖分類號】R961  【文獻標識碼】 B 【文章編號】1005-0515(2010)003-031-05

        

        姜黃素是(curcumin)從姜科姜黃屬植物姜黃、莪術、郁金等的根莖中提取的一種天然有效成分?扇苡诩状、乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等有機溶劑。在水中溶解度低。多數水溶液中的實驗是在小于50μmol/l的濃度進行。

        聯合國世界衛生組織/食品藥品管理局批準姜黃為天然食品添加劑。中醫認為姜黃能行氣、散風活血、通經止痛。近十年來,國內外醫學界對其進行了系統、廣泛、深入的研究,發現姜黃素具有抗腫瘤、抗炎、抗HIV、抗菌、抗氧化等多種藥理作用。且毒性低,具有良好的臨床應用潛力,受到國內外的關注。本文擬對姜黃素的研究進展及眼科的應用作簡要綜述.

        姜黃素的概述

        姜黃屬植物提取物主要含精油( 4. 2% ~14% ) 、脂肪油( 4. 4% ~12. 7%)等揮發油及姜黃素(curcumine, difesuloyhnethane)類成分,此外還有樹脂類、糖類、甾醇類、脂肪酸、多肽類、生物堿及微量元素,其中類姜黃素(curcuminoids)是二苯基炔類成分,有酚性和非酚性成分,現已分離并鑒定出20多個類姜黃素化合物。姜黃的黃色物質為略帶酸性的酚性物質,是姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素的混合體,稱之為姜黃色素,是姜黃發揮藥理作用的主要成分,而姜黃素是其中最重要的活性成分。姜黃素溶于乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等有機溶劑, 其分子式為C20H20O6 ,其主鏈為不飽和脂族及芳香族基團;微溶于水,在中性pH中不穩定,分解產生阿魏酰甲烷(4-羥基3-甲氧肉桂酸基酰甲烷)和阿魏酸(4-甲羥基3-甲氧基肉桂酸)。姜黃素在水中的溶解度低,多數水溶液中的實驗濃度均低于50μmol/L。在pH 7. 4的磷酸鹽緩沖液中,25μmol/L的姜黃素很快降解, 426 nm的吸收值5min后降低到約50%,10 min后只剩10%,最后溶液是無色的.如在p H =6.5 的磷酸鹽緩沖液中, 放置30 min 吸收值無改變。

        研究發現在常溫下(25 ℃)姜黃素注射液的半衰期為1.35 年,有效期為0.2 年;姜黃素片劑的半衰期為1.92 年,有效期為0.29年,有人認為不宜把姜黃素制成注射液和片劑。而制成膠囊姜黃素穩定性提高,半衰期延長為7.12 年,有效期為1.08 年。

        藥理作用

        抗腫瘤作用

        Cur 抗腫瘤作用的研究長期以來主要集中在腫瘤的化學預防方面, 美國NCI已經將其列為第三代防癌藥來進行研究,其對多種腫瘤細胞的產生、增殖、轉移均具有抑制作用, 如結腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病等。其可能的作用機制有誘導腫瘤細胞凋亡、改變細胞受體連接、阻斷細胞內信號反應等。

        抑制結腸癌的作用

        姜黃素對結腸癌發生、發展的各個階段均有抑制作用。Kawamori 等[1] 用雄性F344 小鼠進行了姜黃素抑制結腸癌的實驗研究, 發現在致癌物質處理前、處理同時以及處理后給予姜黃素都可以抑制腫瘤的發生、發展。在腫瘤開始及開始后階段在食物中摻入0.2%的姜黃素就能明顯抑制結腸癌, 給予0.2%和0.6%的姜黃素則可強烈抑制發展階段的結腸非侵入性腺體增生和侵入性腺體增生。Chen 等[2]發現姜黃素將細胞阻斷在S-G2/M階段,阻止其進入細胞循環周期的下一步, 引起細胞凋亡。Goel[3]認為COX-2對結腸癌的發生具有重要作用, 姜黃素的作用機制就是顯著抑制mRNA 及COX-2的蛋白表達。

        2.1.2 抑制乳腺癌的作用

        NO已被證實會造成重要生物分子的損傷,而疾病中過量NO的生成具有致癌作用, 導致腫瘤惡化。乳腺癌的發生就與NO有密切的聯系,Onoda等[4]認為姜黃素抑制乳腺癌的一個方面就是減少自由基.實驗發現,在培養系統中加入脂多糖(LPS)后NO 的生成大量增加(約增加20倍),但加入姜黃素30 mmol/L和100mmol/L后這種增加分別降低為76%和56%,而去除LPS后姜黃素不再抑制NO產生。證明姜黃素可以抑制LPS導致的NO生成增加,從而抑制乳腺癌。另有研究表明,姜黃素抗乳腺癌的機制是抑制乳腺上皮細胞和乳腺癌細胞中端粒酶的活性,而乳腺癌細胞對姜黃素的敏感性比乳腺上皮細胞高3.5倍。

        2.1.3 抗肝癌的作用

        實驗證實,姜黃素具有體外抑制肝癌細胞的作用, 可以顯著抑制肝臟腺癌細胞CL125 的入侵。Chen 等[5]發現它可以抑制某些與入侵相關的基因的表達,包括基質金屬蛋白酶14 (MMP14) , 神經元細胞結合分子,以及整合素Alpha6 和Alpha4;且可在mRNA 和蛋白水平上降低MMP14 的表達和MMP12 的活性。但有研究表明姜黃素在體內無抑制肝癌細胞的作用,僅能延長機體的存活時間。其體內外作用機制的差異有待進一步研究。

        2.2 抗炎作用

        姜黃素對急性、亞急性和慢性炎癥具有抗炎作用。1984年姜黃素作為有效的非甾體消炎藥進入II期臨床試驗階段,對18個風濕性關節炎和骨關節炎病人做期、雙盲、交叉試驗,顯示了令人滿意的結果[6] 。姜黃素還能抑制大鼠多形核中性粒細胞白三烯的形成[7]。在實驗性胰腺炎中發現姜黃素可減輕組織中中性粒細胞浸潤,改善其病變程度[8] ,對實驗性過敏性腦脊髓膜炎的炎癥反應亦有抑制作用,并提示姜黃素可用于治療多發性硬化和其他輔助性T細胞1介導的炎癥性疾病[9]。體外研究表明,姜黃素還可抑制肺臟炎性細胞前炎癥細胞因子〔腫瘤壞死因子(TNF)-ɑ、白介素-1β和白介素-8〕的產生, 可能對未成熟兒慢性肺疾病起治療作用[10] 。已有研究表明, Cur對脂肪氧合酶和環氧合酶具有明顯抑制作用, 使花生四烯酸的代謝產物5-羥基二十碳四烯酸(5-HETE)和前列腺素E2ɑ(PGE2)、前列腺素F2ɑ(PGF2ɑ)、前列腺D2(PGD2)等明顯減少。

        2.3 抗氧化作用

        RMotterlini等人研究[11]表明,Cur具有體內體外抗氧化活性。血管內皮細胞在Cur溶液中,其HO-1mRNA蛋白表達及血紅素氧化活性都顯著性增加, 并呈劑量依賴性。低氧狀態下研究亦表明可顯著性提高血紅素的氧化活性。提示Cur使一種潛在的血管內皮細胞HO-1誘導劑,可增加血紅素氧化酶活性,具有抗氧化作用。TTPhan等人研究表明[12],Cur在氧化酶誘導的人皮膚細胞體外實驗中, 10μg/mlCur對人皮膚角細胞對H2O2有顯著性保護作用, 2、5μg/mlCur對人皮膚成纖維細胞有顯著性保護作用。姜黃素能降低高脂模型大鼠血中總膽固醇、甘油三酯(TG)水平,提高載脂蛋白A水平,并降低血及肝中過氧化脂質,同時提高肝勻漿總抗氧化能力和超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性,促進肝和腎上腺對低密度脂蛋白(LDL)和脂蛋白(a)的代謝,增加膽囊對LDL排泄,抑制脾對LDL 的攝取,使血中LDL和脂蛋白(a)的含量降低,從而起到降血脂和抗動脈粥樣硬化的作用,姜黃素在體內的降脂作用也可能是改變了脂肪酸的代謝[13] 。此外,姜黃醇提取物還可對抗LDL 的氧化修飾作用。

        2.4 免疫抑制作用

        Chueh 等[14]首次發現了姜黃素具有免疫抑制作用, 建立了兩種大鼠心臟移植模型, 一種是Brown-Norway [BN,RT1(n)]心臟至WKY[RT1(u)]宿主,另一種是Buffalo [BUF,RT1(b)]心臟至Wistar-Furth [WF,RT(u)] 宿主, 進行了移植樣本細胞素的逆轉錄聚合酶鏈反應分析和混合淋巴細胞反應。在BN-WKY模型大鼠中, 單用姜黃素(100 mg ?d-1)14d便可將其平均生存時間(MST)從9.1 d延長至20.5~24.5 d。聯合應用姜黃素和治療量的環孢素(CsA) 可延長至28.5~35.6 d ,比單用姜黃素或CsA 效果好。而在BUF2WF模型中,僅姜黃素不能延長MST,聯合應用時則可延長到60 d 以上。

        2.5 抗纖維化作用

        在博萊霉素誘導的肺纖維化大鼠模型中,連續10天給予口服姜黃300mg/(kg?d) ,可明顯抑制支氣管肺泡灌洗液中的細胞總數、總蛋白量、血管緊張素轉換酶含量及堿性磷酸酶活性,抑制TNF-α釋放以及超氧陰離子和一氧化氮(NO) 的產生,減少肺組織總羥脯氨酸的含量,而且體外還可抑制博萊霉素誘導的肺泡巨噬細胞TNF-α、超氧陰離子和NO的產生[15]。在四氯化碳誘導的肝損害大鼠中,姜黃素可減少肝臟膠原沉積、α2平滑肌肌動蛋白陽性染色面積以及I 型膠原mRNA 的表達; 在體外,姜黃素可減少星形細胞DNA的合成,下調α-平滑肌肌動蛋白、I型膠原蛋白及α1 鏈mRNA 的表達[16]。無論在體內還是體外均提示姜黃素可能是一種抗纖維化制劑。

        2.6 抑制多藥耐藥的作用減輕藥物毒性

        P-糖蛋白(Pgp)在腫瘤細胞的過量表達會引起多藥耐藥,產生細胞毒性。Anuchapreeda等[17] 發現姜黃素可以調節Pgp在子宮頸腫瘤細胞( KB-V1)多藥耐藥中的表達和作用。用姜黃素處理增加了KB-V1對玫瑰精123和長春堿的敏感度, 增加了藥物在細胞中的積聚, 減少了流出。

        Narayanan Venkatesan 等研究[18]表明可顯著減輕阿霉素所致的腎損害。Cur 對抗阿霉素所致的腎毒性通過增強抗氧化活性和提高腎臟谷胱甘肽濃度和提高谷胱甘肽抗氧化活性。M Dikshit研究[19]表明給予Cur和奎尼丁時,可以預防由于局部缺血引起的生化變化而減少奎尼丁的心臟毒性。

        2.7 毒副作用

        沃興德等[20~21]以人口服劑量的600倍作一次性最大耐受量試驗,所觀察各項指標均正常,未見1只小鼠死亡,證明姜黃素無明顯急性毒性作用。在SD大鼠的長期毒性試驗中, 以成年人用量的20倍和100倍給大鼠連續口服80d, 對大鼠的進食量和生長發育(體重增長)均無影響, 對肝、腎功能均無毒性作用, 肉眼觀察及病理學檢查心、肺、脾、肝、腎、胃、腎上腺、甲狀腺、胸腺、睪丸(卵巢) 和子宮(前列腺) 等器官均未發現損傷性改變。連續3個月每天服用姜黃素800mg未發現對人體有任何毒性[22]。

        臨床應用

        臨床上曾用于外科線治療治永瘺管,可使傷口逐漸愈合;用姜黃素糊劑治療慢性潰瘍和皰疹,治愈率達97%;姜黃素為睪丸-5a還原酶抑制劑,可預防和治療前列腺肥大。近來又發現姜黃素具有抗HIV病毒治療,將姜黃素用于AIDS患者及HIV感染治療。近年臨床上多選擇用于降血脂,治療憂郁癥等方面。在治療癌癥方面國內外進行了大量的臨床試驗,Cur對胃癌、肝癌、直腸癌有效,然而其毒性、藥動學及人體的生物有效劑量未曾被報道, 最新在臺灣CurI期臨床試驗[23]證明,口服Cur3個月,同時在給藥人中進行活檢,開始的劑量為500mg/d,劑量提高到1000mg、2000mg、4000mg、8000mg、12000mg/d,Cur在血漿和血清中的濃度用HPLC檢測, 一共25 名病人參加該實驗研究。結果表明,在治療劑量范圍內的毒性可達8000mg/d,超出8000mg/d,口報大劑量的藥物使病人難以接受。Cur血漿濃度達峰時間通常為口服后1~2h,然后血藥濃度在12h 內下降, 口服4000mg、6000mg、8000mg/d 其血藥濃度分別為0.51±0.11mmol/L,0.63±0.06mmo

        l/L,1.77±1.87mmol/L。說明連續口服3 個月, Cur的最大劑量可達8000mg/d。Sharma RA[24]等進行Cur的臨床實驗研究發現,15例直腸癌患者對化療不能耐受, 接受了姜黃提取物治療至少4個月以上后,病人谷胱甘肽轉移酶活性及前列腺素合成增加。在劑量限制范圍內, 未發現口服姜黃提取物毒性。每日安全劑量可達2.2g,相當于180mg的Cur,但Cur的生物利用度很低,可能經過腸道代謝。因此可見姜黃素被公認為治癌療效好,無毒副作用,價格低廉,美國國立腫瘤所已把姜黃素列為第三代癌化學預防藥,以于2000年列入美國藥典,國外已有成藥面試。

        姜黃素在眼科疾病中的應用

        4.1 翼狀胬肉的實驗研究

        邊芳等人[25]用0~160μmol/l姜黃素作用體外培養的人翼狀胬肉成纖維細胞(HPF,24~96h 后觀察不同濃度姜黃素對HPF 的影響。研究結果顯示姜黃素濃度≥20μmol/l時, 能顯著抑制HPF增生。20~160μmol/l 的濃度范圍,抑制強度隨濃度升高而加強。藥物作用時間在24~72h抑制強度隨時間延長而加強。72h以上延長時間并不能使抑制率進一步增加, 呈飽和效應動力學特征。流式細胞儀檢測結果說明細胞阻滯于G0/G1 期,進入DNA 合成期的細胞減少。當姜黃素的濃度≥20μmol/l時能劑量依賴性地抑制細胞對免疫組織化學染色增生細胞核抗原(PCNA)的表達。姜黃素可顯著抑制翼狀胬肉成纖維細胞增生, 使細胞周期停滯于G0/G1 期,并誘導其凋亡.為尋找翼狀胬肉新的治療方法提供了一條新思路。

        4.2 后發性白內障的實驗研究

        胡艷紅[26]等人,用高、中、低不同濃度的Cur作用表皮生長因子(EGF)誘導的牛晶狀體上皮細胞(LEC)24h后,其增殖抑制率呈明顯的劑量-效應關系,且20mg/L的Cur作用6、12、24、48、72 h后, 呈明顯的時間-效應關系。流式細胞術(FCM)檢測表明,Cur對LEC內PCNA蛋白表達有明顯的下調作用,也呈明顯的時間-效應關系和劑量-效應系。說明Cur具有良好的抑制細胞增殖的作用,不良反應少,有望成為防治后發障的有效藥物。同樣的實驗方法采用熒光分光光度法檢測Cur作用后LEC內游離Ca2 + 濃度;應用放射免疫分析法檢測Cur作用后LEC內cAMP和cGMP含量的變化。即如果顯示經50μg/ L rhEGF 作用后,L EC 內游離Ca2 + 濃度明顯升高,Cur可使L EC 內游離Ca2 + 濃度進一步升高。經50μg/ L rhEGF 作用后,LEC 內CAMP 濃度明顯下降,CGMP 濃度明顯升高;而Cur 則可使rhEGF 作用后的LEC內CAMP 濃度明顯升高,cGMP 濃度明顯降低。說明Cur 可抑制rhEGF 誘導的LEC增殖,其抑制細胞增殖的作用可能是通過多條信號轉導途徑來實現的[27]。

        有研究報道[28]姜黃素誘導LEC凋亡,通過透射電鏡觀察LEC超微結構,顯示姜黃素組多數LEC的細胞核內染色質發生凝集、固縮、邊集,在細胞核膜周邊聚集成環形、馬蹄形;細胞膜表面為微絨毛和偽足減少或消失。隨著姜黃素作用時間延長,LEC胞質內出現線粒體和內質網擴張、破裂、細胞質崩解、胞膜殘缺不全等凋亡繼發性壞死的形態改變。這充分表明姜黃素可明顯誘導LEC凋亡。且姜黃素使LEC細胞核的DNA含量降低是誘導LEC凋亡的途徑之一。近年的研究發現,細胞凋亡有細胞核和細胞質兩條途徑。實驗研究發現姜黃素作用于LEC后不同時間,線粒體膜電位下降,且線粒體膜電位下降的確是細胞凋亡級聯反應中的早期事件。并隨姜黃素藥物作用時間增長線粒體膜電位下降的程度也越大,說明姜黃素是通過細胞質途徑誘導LEC凋亡。誘導LEC凋亡可能是姜黃素減少晶狀體后囊膜混濁的細胞和分子機制,為姜黃素成為臨床治療后發障提供了實驗依據。

        U Pandya 等人研究[29]表明, 當老鼠用萘處理后,與對照組引比較,口服0.005% (w/w )Cur 添加食物的老鼠明顯減輕晶狀體的渾濁度。

        4.3 人胚胎視網膜色素上皮細胞增殖活性的實驗研究

        龔陵[30]等人研究用不同濃度的姜黃素處理傳代培養的人胚胎視網膜色素上皮細胞,結果顯示姜黃素可明顯抑制人胚胎視網膜色素上皮細胞增殖,流式細胞儀分析表明姜黃素將人胚胎視網膜色素上皮細胞阻滯在G2/M期,即在一定濃度內,姜黃素通過改變 人胚胎視網膜色素上皮細胞的周期分布來抑制其增殖。

        4.4 葡萄膜炎的研究

        B lai等人研究[31]表明葡萄膜炎患者53例口服Cur12周, 375mg tid,無一例病人有報道有任何不良反應,3年復發率為55% ,Cur最大的特點在于給藥過程中沒有出現任何不良反應

        綜上所述,姜黃素是一種天然來源的藥物,除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外,還具有保護腎臟,抑制肺纖維化,抑制肝纖維化,幫助肌肉損傷修復,治療白內障, 抗寄生蟲病等多種藥理作用,且毒副作用小,使用安全,有良好的臨床應用前景。國外研究較多, 有關藥理作用的文獻報道較多, 但其作用機制仍處于研究探索階段。而關于體內藥物動力學、分析分離方法等方面的研究相對較少, 有關制劑研究就更為有限。目前的劑型以膠囊劑為主, 新劑型較少。國內對姜黃素的研究較少, 只是近三四年才陸續有報道出現, 并呈逐年增多的趨勢?梢? 姜黃素以其卓越的療效越來越受到醫藥工作者的重視, 在不久的將來姜黃素必定能夠廣泛地應用于臨床。

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        (責任審校:高 杰)

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